Resistens

Der kan ikke kan udføres behandling med antibiotika, uden at dette selekterer for tilstedeværende resistente bakterier. Derfor gælder det om kun at anvende stofferne, når der er brug for dem 

Antibiotikaresistens har fået stor opmærksomhed de seneste 15 år. Dels fordi antibiotikaresistens kan begrænse mulighederne for at behandle grise mod sygdomme forårsaget af bakterier, og dels fordi antibiotikaresistente zoonotiske bakterier, som Salmonella og Campylobacter, kan overføres fra produktionsdyr til mennesker via fødevarer.

Danmark har traditionelt haft strenge regler for brug af antibiotika, og det er formentlig grunden til, at vi har færre problemer med resistente bakterier, end de fleste af de lande, vi sammenligner os med.

Landbruget vedtog endvidere i slutningen af 1990’erne et frivilligt forbud mod anvendelse af antibiotiske vækstfremmere, fordi vækstfremmerne frygtes at øge risikoen for udvikling af resistens blandt visse bakterier, som fremkalder sygdom hos mennesker.

Den gunstige position er ønskværdig for såvel erhvervet som for landet som helhed, og det bør være et mål at fastholde denne position.

Forudsætningen for at opretholde den gunstige situation hviler i stort omfang på dyrlægernes valg af antibiotika og fokusering på at overholde de anbefalede doseringer i de relevante aldersgrupper.

Hvad er antibiotikaresistens

Der skelnes mellem to typer af antibiotikaresistens: naturlig og erhvervet resistens.

Alle bakterier er resistente mod én eller flere antibiotika, enten fordi de ikke optager pågældende stof eller ikke besidder den egenskab, som pågældende antibiotikum angriber. Når der skal anvendes et antibiotikum til behandling af sygdom, er det ofte den naturlige resistens, der er afgørende for hvilket antibiotikum, der benyttes. Antibiotikummets evne til at nå frem til det sted i kroppen, hvor sygdommen er, spiller også en vigtig rolle i den sammenhæng.

Når der i pressen og andre steder fokuseres på antibiotikaresistens, er det erhvervet resistens, der sigtes til. Den erhvervede resistens betegner en situation, hvor en bakterie, som normalt skulle kunne behandles med et bestemt antibiotikum, pludselig tåler stoffet og derfor ikke dør.

Den erhvervede resistens skyldes altid, at bakterien har ændret sin arvemasse, enten på grund af en fejl i delingsprocessen, eller fordi den har fået overført resistens fra en anden bakterie, der var resistent.

Resistens som følge af fejl i delingsprocessen

I en bakteriepopulation vil der altid være en del bakterier, som laver tilfældige fejl i arvemassen i forbindelse med deling, uanset om der anvendes antibiotikum eller ej. Nogle af fejlene kan være i kodningen for bestemte enzymer i bakterien, som antibiotikummet hæmmer.

Ved brug af stoffet til behandling af en gris, vil den resistente bakterie kunne fortsætte med at vokse, mens de følsomme medbakterier stoppes. På den måde er hele bakteriepopulationen pludselig selekteret til at bestå af resistente bakterier. De tilfældige fejl kan ikke overføres til andre bakterier, og udgør derfor ikke et problem for behandling af andre sygdomme i besætningen.

Selektion for resistente zoonotiske bakterier, det vil sige de bakterier, der kan overføres mellem dyr og mennesker, udgør derimod et væsentligt problem. Problemstillingen er især knyttet til zoonosen Salmonella og zoonosen Campylobacter. Mennesker med akut og alvorlig diarré vil ofte blive behandlet med antibiotika tilhørende gruppen kinoloner. Ifølge dansk lovgivning må kinoloner derfor ikke anvendes til normal behandling af bakterieinfektioner hos produktionsdyr.

Resistens som følge af smitte mellem bakterier

Mekanismerne bag resistens styres ofte af snyltende DNA-molekyler i bakterien. En del af disse, såkaldte plasmider og transposomer, besidder desværre evnen til at kopiere sig selv og blive overført til en anden bakterie, som derved også bliver resistent – se figur 1.

Figur 1
Figur 1. Overførsel af antibiotikaresistens mellem bakterier gennem overførbare arvemolekyler. Bakterie A indeholder et såkaldt plasmid (blåt), som koder for resistens mod et antibiotikum. Hovedparten af bakteriens almindelige egenskaber er kodet fra kromosomet (rødt). Hvis bakterie A opnår kontakt med en følsom bakterie B, vil der dannes et rør imellem de to bakterier, hvorigennem en kopi af plasmidet overføres. Derved opstår en resistent variant af bakterie B, som herefter modstår behandling. (billednr. 6551) 
 

For de fleste antibiotika, som bruges i svinebesætninger, skyldes antibiotikaresistens plasmid eller transposom overført resistens. Resistens mod penicillin er fx næsten altid forårsaget af en  erhvervet evne til at danne et enzym, som nedbryder penicillinen, inden den når sit mål. På tilsvarende vis skyldes resistens mod tetracyklin ofte, at bakterien er blevet tilført en effektiv pumpe, der smider tetracyklin ud af cellen lige så hurtigt, som det kommer ind. Denne pumpe kodes fra DNA-molekyler.

Overførsel af resistense mellem bakterier af samme art eller mellem nært beslægtede arter foregår mest effektivt.Men flere plasmider kan overføres til selv fjernt beslægtede bakterier, og dermed medvirke til, at resistens dukker op blandt bakterier, der normalt har været følsomme for et bestemt antibiotikum. Da der kan kodes for adskillige resistensmekanismer fra det samme plasmid eller transposom (dvs. multiresistens), er der grund til bekymring, når man opdager denne type resistens.

Det er uvist  hvor hyppigt overførsel af resistens sker i virkeligheden, fx i tarmen på en gris, men overførsel af plasmider og transposomer sker uafhængigt af brugen af antibiotika. Men  behandling med det pågældende antibiotikum  vil imidlertid selektere for de resistente bakterier.

Resistensblandt de vigtigste sygdomsfremkaldende bakterier

Læs om DANMAP og find rapporter på DANMAPS hjemmeside.

Antibiotikaresistens overvåges nøje ved DTU, både på grundlag af bakterier fra syge dyr og på grundlag af tilfældigt udtagne bakterier. Et særligt overvågningsprogram for antibiotikaresistens og antibiotikaforbrug "DANMAP" følger udviklingen nøje og resultaterne publiceres i en årsrapport.

På grundlag af disse undersøgelser er det muligt at give gode retningslinier for valg af antibiotikum til bestemte lidelser, så der både tages hensyn til behandlingseffekt og eventuelle uønskede virkninger i form af udvikling af antibiotikaresistens. I 2010 besluttede svinebranchen et frivilligt stop for brug at et af de kritisk vigtige antibiotika for mennesker, cephalosporin. Forbruget af cephalosporin er nu næsten nul.

Generelt anbefales at bruge smalspektrede antibiotika, det vil sige antibiotika, der kun har effekt over for få grupper af bakterier, og hvor resistensudvikling ikke påvirker muligheden for behandling med andre typer af antibiotika.

Det tunge skyts, det vil sige de meget bredspektrede antibiotika, reserveres til de tilfælde, hvor det på grund af antibiotikaresistens er umuligt at opnå effekt med de smalspektrede antibiotika. Samtidig skal der ved valg af antibiotika altid tages hensyn til de afledte effekter, hvis man uforvaret selekterer for resistente zoonotiske bakterier.

På grundlag af resistenstypning af bakterier fra sygdomstilfælde er det muligt at få et generelt billede af situationen på landsplan, men disse værdier har ikke værdi for den enkelte besætning. Udbredt resistens mod relevante typer af antibiotika forekommer typisk blandt isolater af stafylokokker fra sodeksem (impetigo). E. coli fra diarré og blodforgiftninger vil også ofte bære på flere erhvervede resistenser, mens situationen er mere gunstig for fx streptokokker og for pasteurella bakterier fra smitsom nysesyge (atrofisk rhinitis).

Dyrlægen har overblik over denne situation og vil i sit valg af antibiotikum tage udgangspunkt heri. Dyrlægen vil også tage udgangspunkt i den enkelte besætning og tidligere erfaringer med brug af et antibiotikum.

Hvilke faktorer påvirker udvikling og spredning afresistens

Generelt har der de sidste ti år været en stigning i antibiotikaresistens blandt bakterier isoleret fra grise. Specielt tetracyklinresistens er udbredt blandt de sygdomsfremkaldende og zoonotiske bakterier (se generelt om zoonoser). Stigningen er sket parallelt med en kraftig øget brug af stoffet.

Sammenhængen mellem forbrug og udvikling af resistens er imidlertid kompleks, blandt andet fordi forskellige bakterier udviser stor forskel i tendens til at udvikle resistens. Fx vil sygdomsfremkaldende streptokokker i reglen forblive følsomme, og der vil ikke være resistente bakterier at selektere for ved brug af antibiotika. Modsat vil E. coli i besætningen næsten altid indeholde resistente typer. Som generel regel er der imidlertid ikke tvivl om, at risikoen for problemer med resistente bakterier øges med brugen af et antibiotikum.

Tilsvarende er der en kompleks sammenhæng mellem ophør med brug af et antibiotikum og tilbagevenden til følsomme bakterier. DTU observerede, at vancomycin-resistente enterokokker hurtigt forsvandt fra slagtefjerkræproduktionen, da avoparcin blev forbudt som vækstfremmer, mens de tilsvarende bakterier fra grise vedblev at være resistente.

Først da tylosin også udgik som vækstfremmer faldt niveauet markant i svineproduktionen. Resistensen for begge antibiotika blev bestemt af samme genetiske element, og selektion ved hjælp af tylosin selekterede derfor også for vancomycinresistens.

Tilsvarende tyder det på, at tetracyklinresistens ofte er koblet til resistens mod andre antibiotika. Brug af dette stof har derfor kunnet vedligeholde resistens mod flere antibiotika. Resistensproblemer opstår hurtigere, hvis man én gang har haft problemer med et bestemt antibiotikum. Det formodes, at der altid vil være en lavgradig tilstedeværelse af resistensmekanismen i besætningen, selv når selektionen er ophørt. Man taler ligefrem om, at bakteriepopulationen husker. Når antibiotikummet introduceres igen, vil denne minimale fraktion hurtigt blive den dominerende flora, dvs. resistente bakterier vil være fremherskende.

Der savnes viden om, hvorledes de forskellige behandlingsstrategier, som kan anvendes på besætningsplan, påvirker resistensudvikling. Hvorvidt man for eksempel i længden vil se mest resistens, hvor man konsekvent behandler alle dyr, der har haft mulighed for at blive smittet, i forhold til en strategi, hvor man begrænser behandlingen til stier, hvor sygdom optræder, er uvist. I det hele taget er resistensudvikling under praktiske besætningsforhold sparsomt belyst, og udgør et højt prioriteret forskningsområde.

Opdukken af nye resistenser hos en bakterie sker relativt sjældent, hvilket kan ses som et tegn på, at smitte med resistens mellem bakterier og efterfølgende selektion, eller tilsvarende fejldannelse i arvemassen ved deling og selektion, er sjældne begivenheder. Det er da også en erfaring, at hovedparten af spredningen af resistens i husdyrbruget, fx mellem besætninger, sker ved spredning af den resistente bakterie. Det betyder, at de samme faktorer, der udgør en risiko med hensyn til spredning af sygdom mellem besætninger, også påvirker risikoen for spredning af resistens. Almindelig hygiejne- og barriereforanstaltninger er derfor vigtige i bestræbelser på at undgå problemer med resistente bakterier.

Overførsel afresistens foregår, hvor mange bakterier er sammen i et egnet miljø. Dyrenes tarmkanal er et eksempel på et optimalt sted for spredning, da det indeholder milliarder af bakterier ved legemstemperatur i næringsrige omgivelser.

Man kan være tilbøjelig til at glemme, at selv når man behandler dyret for sygdomme i helt andre organer, kan der ske en kraftig selektion for resistente bakterier i tarmen. Især bakterier, der normalt er tilstede i tarmen, bliver på den måde depoter for resistens - depoter hvorfra resistensen senere kan spredes til sygdomsfremkaldende bakterier.

InfoSvin/6550.tif
Figur 2. Antibiotikakoncentrationens betydning for selektion af resistente bakterier. Figuren viser en normal fordeling af en bakteriepopulation med hensyn til antibiotikaresistens. Ved den viste fordeling udgør klumpen til venstre følsomme bakterier, mens klumpen til højre er resistente individer. Hvis man kunne opnå en koncentration i blodet svarende til niveau A, ville behandlingen medføre død for alle bakterier. Dette er normalt ikke muligt, da antibiotikummet vil være giftigt for dyret ved så høje koncentrationer. Koncentration B er den normale koncentration ved behandling. Desværre påvirker dette ikke de resistente bakterier, som derefter bliver de eneste tilbageblevne. Ved koncentration C, der svarer til at underdosere, dør kun den mest modtagelige del af den følsomme klump. En behandling på dette niveau vil føre til, at den gennemsnitlige følsomhed mindskes for pågældende bakterier, selv for den følsomme flora. Det er derfor vigtigt, at man sikrer korrekte doser af antibiotikum ved behandling. (billednr. 6550)
 

Graden af resistens varierer meget selv inden for en enkelt bakterieart. Hvis man ved behandling af dyrene doserer for lavt, vil man kunne selektere for den del af bakteriepopulationen, der tåler mest antibiotikum – se figur 2. På den måde bliver bakterien stille og roligt mere og mere resistent.

Det er derfor vigtigt, at man nøje overholder doseringsangivelser og også doseringsintervaller, da disse er designede til at holde et dødeligt niveau for bakterien i tilstrækkelig lang tid til, at selv de mest sejlivede ikke kan slippe ud på den anden side af kuren.

Flokdosering i vand og foder frygtes at udgøre et problem i den forbindelse. Der vil være en tendens til, at syge dyr spiser og drikker mindre og dermed risikerer at få en meget lav dosis af stoffet, hvilket alt andet lige vil medføre øget risiko for resistensudvikling.

Konklusion

Der kan ikke udføres behandling med antibiotika, uden at dette selekterer for tilstedeværende resistente bakterier, gælder det om kun at anvende stofferne, når der er brug for dem – det vil sige, når man har erkendt, at en sygdom skyldes en bakterie, der er følsom for pågældende antibiotika.

Derefter skal antibiotika anvendes på den mest optimale måde, så man sikrer, at der er god effekt. Restriktiv brug af antibiotika er med den nuværende viden det bedste middel til at bibeholde et lavt niveau af resistens blandt sygdomsfremkaldende bakterier.

Det skal dog understreges, at behandlingsstrategier er udviklet med henblik på at opnå optimal behandlingseffekt, mens der i almindelighed savnes viden om, hvorledes de forskellige strategier påvirker resistensudvikling. Opdukken af en ny resistens blandt en bakterietype i en besætning kan ske på flere måder:

  • Bakterien kan få tilført et resistensgen, fx fra en harmløs tarmbakterie
  • Bakterien kan lave fejl under deling, og denne ”fejltype” kan blive selekteret ved brug af antibiotika
  • Den resistente bakterie repræsenterer en overført resistens fra i forvejen resistent bakterie.
Sidstnævnte synes at være den hyppigste årsag under praktiske forhold. Smittebeskyttende foranstaltninger er derfor lige så vigtige i denne forbindelse, som i forbindelse med beskyttelse mod sygdom.

Fandt du det, du ledte efter?

Tak for din feedback

For at kunne forbedre vores indhold, må du gerne indtaste yderligere detaljer på, hvad du leder efter herunder (valgfrit).

Tak for din feedback

Din indtastning er registreret. Vi evaluerer løbende på feedback fra brugerne.