Effekterne af ophørt anvendelse af antimikrobielle vækstfremmere på forekomst af resistens blandt produktionsdyr i Danmark

Der har i løbet af de seneste 5-6 år været en intensiv debat omkring de sundhedsmæssige konsekvenser af landbrugets anvendelse af antimikrobielle stoffer. Debatten har dels drejet sig om anvendelsen til behandling af sygdomme hos dyr, men også i høj grad anvendelsen af antimikrobielle stoffer som vækstfremmere.

Problemstillingen er ikke ny. Allerede i 1960’erne anbefalede en komite i England (The Swann Committee), at af hensyn til de mulige konsekvenser for den humane sundhed burde stoffer, der også anvendes til behandling af sygdomme, ikke anvendes som vækstfremmere (6). Denne anbefaling førte til, at tetracyklin som vækstfremmer blev forbudt i alle EU-lande. Anbefalingerne tog dog kun begrænset hensyn til stoffer, der på dette tidspunkt ikke havde større relevans i forbindelse med behandling af sygdomme. Der blev således i løbet af 1970"erne godkendt en del stoffer, som ikke eller kun i begrænset omfang blev anvendt til behandling af sygdomme hos mennesker.

Den øgede forekomst af bakterier, der er resistente mod stadig flere antimikrobielle stoffer, førte i løbet af 1980’erne og 1990’erne til, at disse stofgrupper, der ikke tidligere havde relevans i behandling af alvorlige infektioner hos mennesker, pludseligt blev vigtige lægemidler. Dette gælder således vækstfremmerne avoparcin, virginiamycin og avilamycin, som tilhører samme grupper som de nye antimikrobielle stoffer vancomycin, quinupristin-dalfopristin og evernimicin.

Det har vist sig, at resistente bakterier og resistensgener kan spredes fra dyr til mennesker og dermed begrænse værdien af visse antimikrobielle stoffer (1, 3, 8). Dette gælder også resistens mod antimikrobielle vækstfremmere. Blandt andet derfor har Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefalet, at anvendelsen af antimikrobielle stoffer som vækstfremmere enten skal ophøre umiddelbart eller hurtigt udfases (9).

Indtil 1995 var 11 forskellige stoffer godkendt til anvendelse som vækstfremmere i Danmark og de andre EU-lande (Tabel 1). Der er siden 1995 sket væsentlige ændringer i anvendelsen af antimikrobielle vækstfremmere i Danmark. Således blev anvendelsen af avoparcin forbudt i maj 1995 og virginiamycin i januar 1998. Begge forbud er sidenhen blevet støttet af EU- kommisionen, der yderligere har forbudt anvendelsen af carbadox, bacitracin, olaquindox, spiramycin og tylosin. Ydermere har landbrugsorganisationerne i Danmark indført et frivilligt ophør med anvendelse af vækstfremmere fra slutningen af 1999.

I 1995 etableredes i Danmark en løbende overvågning for antimikrobiel resistens blandt bakterier isoleret fra dyr i den animalske produktion. Dette har givet en unik mulighed for at følge ændringerne i forekomsten af resistens efter ophørt anvendelse af de forskellige vækstfremmere. Resultaterne publiceres årligt i detaljeret form i DANMAP-rapporterne (5). I det følgende beskrives udviklingen i resistensforekomsten fra 1995 til og med 2000 blandt enterokokker isoleret fra svin og fjerkræ overfor udvalgte stoffer, der har været anvendt som vækstfremmere. Resultaterne har tidligere været publiceret internationalt (4).

Tabel 1. Anvendelse af antimikrobielle vækstfremmere i Danmark fra 1994 til 2000

Forbrug af antimikrobielle vækstfremmere

Plantedirektoratet indsamlede årligt information omkring anvendelsen af antimikrobielle stoffer, der anvendtes som vækstfremmere, mens anvendelsen af antimikrobielle stoffer til behandling af dyr indsamles af Lægemiddelstyrelsen. Disse resultater publiceres årligt i DANMAP (5). Anvendelsen af antimikrobielle stoffer som vækstfremmere fra 1994 til og med 2000 er angivet i Tabel 1.

Forekomst af resistens

I forbindelse med den løbende overvågning for resistens i Danmark indsamles der løbende fæcesprøver fra slagtesvin og slagtekyllinger i Danmark. Fra disse prøver isoleres blandt andet Enterococcus faecalis og Enterococcus faecium, som undersøges for forekomst af antimikrobiel resistens. Disse resultater anvendes som indikatorer for den generelle forekomst af antimikrobiel resistens. Fra 1995 til 2000 er der i alt blevet isoleret 673 E. faecium og 1.088 E. faecalis fra svin, samt 856 E. faecium fra fjerkræ. Forekomsten af resistens overfor fire antimikrobielle stoffer er angivet i Tabel 2 og Figur 1.

Tabel 2. Forekomst af resistens blandt E. faecalis og E. faecium fra fjerkræ og svin i Danmark fra 1995 til 2000

Forbuddet mod anvendelse af glycopeptid-antibiotikummet avoparcin i 1995 blev næsten umiddelbart fulgt af et fald i forekomsten af resistens blandt E. faecium fra fjerkræ. I 1995 var 72,7% af isolaterne resistente, mens dette var faldet til 5,8% i 2000. I modsætning hertil var forekomsten af resistens overfor glycopeptider stabil omkring 20% blandt E. faecium fra svin fra 1995 til 1997. Det blev siden vist, at alle resistente isolater fra svin tilhørte den samme klon og at generne, der giver resistens overfor glycopeptider, var genetisk koblede på det samme plasmid til genet, der giver resistens overfor makrolider (2). Det blev derfor formodet, at det var anvendelsen af makrolidet tylosin som vækstfremmer, der havde opretholdt resistensen overfor glycopeptider blandt isolater fra svin. Dette blev underbygget af, at efter anvendelse af tylosin som vækstfremmer faldt i løbet af 1998 forekomsten af glycopeptid-resistente E. faecium blandt svin.

Makrolidet tylosin var i adskillige år den mest anvendte vækstfremmer til svin i Danmark. Fra 1995 til 1997 var forekomsten af resistens blandt både E. faecalis og E. faecium fra svin oppe mod 90%. Efter den kraftige reduktion i anvendelsen af tylosin i løbet af 1998 og 1999, faldt forekomsten af resistens til 28,1% blandt E. faecalis og 46,7% blandt E. faecium fra svin i 2000. Makrolider anvendes stadigt til behandling, og det er derfor uvist, hvor meget mere resistensen vil falde i fremtiden.

Figur 1. Anvendelse af antimikrobielle stoffer som vækstfremmere og forekomst af antimikrobielle resistens blandt E. faecalis og E. faecium fra fjerkræ og svin i Danmark fra 1995 til 2000

Forekomsten af makrolidresistens har også været overordentlig høj blandt E. faecium fra fjerkræ. Forekomsten af resistens steg til 76,3% i 1997, hvorefter resistensen er faldet til 12,7% i 2000. Der har kun været anvendt mindre mængder makrolider som vækstfremmer til fjerkræ i Danmark, og dette kan derfor kun vanskeligt være forklaringen på udsvingene i resistensforekomsten. Virginiamycin, som derimod har været anvendt i store mængder til fjerkræ, er en blanding af to forskellige komponenter, streptogramin A og streptogramin B. Streptogramin B har samme virkningsmekanisme som makrolider og de mekanismer, der gør bakterierne resistente overfor streptogramin B, er de samme som giver makrolidresistens (7). Forekomsten af makrolidresistens blandt E. faecium fra fjerkræ har da også fulgt anvendelsen af virginiamycin ganske godt (Figur 1).

Anvendelsen af virginiamycin steg fra 1995 til 1997. Dette skyldtes primært en øget anvendelsen til fjerkræ som kompensation for forbuddet mod avoparcin. Den øgede anvendelse blev fulgt af en øget forekomst af resistens blandt E. faecium fra fjerkræ fra 27,3% i 1995 til 66,2% i 1997. Efter forbuddet mod virginiamycin i januar 1998 faldt forekomsten af resistens til 33,9% i 2000 (Figur 1). Der har været en større variation, men dog faldende tendens, i forekomsten af virginiamycinresistens blandt E. faecium fra svin. Baggrunden for denne variation er ikke kendt, men den øgede forekomst af resistens i 2000 skyldes dog spredningen af en enkelt multiresistent klon i adskillige svinebesætninger i Danmark. Hvordan denne klon har spredt sig vides ikke.

Avilamycin har primært været anvendt i fjerkræproduktionen i Danmark. Anvendelsen af avilamycin steg fra 1995 til 1996 og faldt derefter. Dette har været fulgt næsten direkte af en først stigende og dernæst faldende forekomst af resistens blandt E. faecium fra fjerkræ (Figur1).

Den løbende overvågning for antimikrobiel resistens i Danmark har vist, at den ophørte anvendelse af antimikrobielle vækstfremmere er blevet fulgt af en faldende forekomst af resistens. Det er således muligt med nationale interventioner at reducere forekomsten af resistens og dermed mindske risikoen for overførsel af disse resistente kloner og resistensgener til mennesker.

Det har dog også i relation til resistens overfor glycopeptider blandt E. faecium fra svin vist sig, at resistens kan persistere som følge af genetisk kobling af to forskellige resistensgener. I så tilfælde falder resistensen først, når brugen af begge antimikrobielle stoffer ophører.

Selvom der er observeret et markant fald i forekomsten af resistens, var det dog stadigt muligt fem år efter forbuddet mod avoparcin at isolere glycopeptidresistente E. faecium. I fremtiden må vi nok regne med, at resistente stammer vil persistere i lavt antal, som måske ikke vil blive detekteret med de metoder, vi anvender til den løbende overvågning. De vil dog udgøre et reservoir af resistensgener, der hurtigt vil kunne selekteres for, hvis man igen anvender de antimikrobielle stoffer.

Det totale ophør med anvendelse af antimikrobielle stoffer som vækstfremmere blev i 2000 fulgt af et øget forbrug af antimikrobielle stoffer til behandling af infektioner hos dyr. Det var især anvendelsen af tetracyklin til svin der steg. Det totale forbrug af antimikrobielle stoffer til behandling af dyr i den animalske produktion dyr i Danmark steg således fra 61,9 tons i 1999 til 80,6 tons i 2000 (5). Denne stigning kan ikke forklares med en tilsvarende stigning i produktionen, men er udtryk for et reelt øget forbrug. De sundhedsmæssige konsekvenser, dette kan have, er naturligvis bekymrende, men skal dog ses i lyset af, at det har været muligt at reducere anvendelsen af antimikrobielle vækstfremmere fra 115 tons i 1994 til 0 tons i 2000, med deraf følgende positive effekter i form af faldende forekomst af uønsket resistens.