Acetylsalicylsyre til smågrise som understøttende behandling i en PMWS-besætning

De hyppigste tegn på sygdommen PMWS er utrivelighed og forøget dødelighed. I nogle tilfælde ses besværet vejrtrækning og diarré [1]. Sygdommen ses oftest hos smågrise inden for den første måned efter fravænning men forekommer også hos ældre smågrise og slagtesvin.

Årsagen til PMWS er ikke klarlagt. Virusset PCV2 (porcint circovirus type 2) er afgørende for udviklingen af PMWS, men andre faktorer har også betydning [1]. Ved PMWS bliver grisens immunforsvar svækket, og grisen bliver derfor mere modtagelig for andre smitstoffer og får følgesygdomme, f.eks. tarm- og luftvejssygdomme.

En specifik behandling mod PMWS er endnu ikke fundet, og godt management har hidtil været den vigtigste faktor i bekæmpelsen af PMWS. Desuden er forebyggelse og behandling af følgesygdomme vigtigt.

Acetylsalicylsyre er et anti-inflammatorisk middel. Det er det virksomme stof i blandt andet magnyl og aspirin, som bruges til mennesker. Stoffet er ikke godkendt til veterinært brug i Danmark men er i denne undersøgelse blevet brugt efter tilladelse fra Lægemiddelstyrelsen. Lægemidlet er et foderlægemiddel.

Anti-inflammatoriske lægemidler har i tidligere undersøgelser vist sig at have en god virkning mod en række sygdomme, herunder coli-diarré og lungebetændelse hos grise og kalve [2]; [3]; [4]; [5]; [6]; [7]. Disse lægemidler virker smertestillende og feberdæmpende og dæmper betændelsesreaktioner i kroppen. Det må formodes, at behandling med anti-inflammatoriske stoffer vil have en gavnlig effekt mod følgesygdommene til PMWS. Om stofferne også kan hæmme udviklingen af PMWS i grisen vides ikke.

Formålet med undersøgelsen var at vurdere effekten af behandling med acetylsalicylsyre som understøttende behandling i en besætning med PMWS. Undersøgelsen blev gennemført i samarbejde med Novartis.

Besætningen – Sundhedsmæssige forhold

Afprøvningen blev gennemført i én besætning. Besætningen havde i det seneste år haft en dødelighed blandt smågrisene (fra fravænning til 25-30 kilo) på mellem 10 og 15 procent.

Besætningen havde fået stillet diagnosen PMWS cirka to år før gennemførelsen af undersøgelsen. Cirka to måneder før undersøgelsen blev igangsat, blev 10 grise aflivet og undersøgt for PMWS, og der blev igen konstateret PMWS. Diagnosen blev stillet på baggrund af den høje dødelighed, fund af karakteristiske mikroskopiske forandringer samt påvisning af virusset PCV2. Laboratorieundersøgelserne blev foretaget af DFVF (Danmarks Fødevareforskning).

Besætningsejeren oplyste, at tegnene på PMWS generelt opstod cirka 2-3 uger efter fravænning, og at syge grise, der overlevede, oftest rettede sig godt op efterfølgende. Besætningen havde ingen registreret sundhedsstatus og var smittet med PRRS. Ved igangsættelse af undersøgelsen sås en del utrivelige grise med diarré.

Besætningen – Produktions- og driftsforhold

Besætningen var en sobesætning med cirka 350 søer og salg af smågrise ved 25-30 kilo. Der blev kørt 2½-ugesdrift med fravænning hver anden eller tredje uge. Fravænningsalderen skiftede mellem 4 og 5 uger. Ved hver fravænning blev cirka 450-480 grise fravænnet. Der blev produceret cirka 11,5 fravænnede grise pr. kuld og 23 smågrise pr. årsso. Der blev anvendt intern KS med Duroc, mens poltene blev indkøbt.

Smågrisestalden bestod af tre smågrisesektioner, som blev drevet alt-ind alt-ud med tømning mellem hvert hold. Grisene gik i smågrisestalden i 51 dage, og der var en tomtid mellem hold på fem dage. Sygestier var i en lade, og ved tømning af en stald blev undervægtige og utrivelige grise flyttet til laden.

Alt foder var hjemmeblandet. Fravænningsfoder blev tilbudt grisene i farestalden og blev brugt indtil 10 dage efter fravænning. Derefter var der en glidende overgang til anden blanding, som blev anvendt indtil afgang fra smågrisestalden.

Forsøgsdesign

Effekten af at behandle smågrise med acetylsalicylsyre blev sammenlignet med effekten af at behandle med et uvirksomt lægemiddel (placebo). Det overordnede forsøgsdesign fremgår af tabel 1.

Tabel 1. Forsøgsdesign

	Acetylsalicylsyre-gruppen	Kontrolgruppen
Antal stier (forsøgsgentagelser)	26	26
Antal grise pr. sti	23-30 eller 36-40	23-30 eller 36-40
Dag 1-12 efter fravænning	Fravænningsfoder uden lægemiddel	Fravænningsfoder uden lægemiddel
Dag 13-22 efter fravænning	Foder med acetylsalicylsyre (1 gram acetylsalicylsyre/kg foder)	Foder med uvirksomt lægemiddel (placebo)
Dag 23-51 efter fravænning	Foder uden lægemiddel	Foder uden lægemiddel

Smågrisene indgik i undersøgelsen ved fravænning og udgik af undersøgelsen ved flytning fra smågrisestalden ved cirka 25-30 kilo (dag 51 efter fravænning). Grise fra fire fravænningshold indgik i undersøgelsen. Ved fravænning fordeltes kuldene tilfældigt til stierne i smågrisestalden. Grisene blev fravænnet kuldvis, så grisene i hvert kuld blev holdt samlet, men flere kuld blev indsat i hver smågrisesti. Grisene blev fodret efter ædelyst i hele smågriseperioden.

Stierne, der indgik i afprøvningen, blev mærket med fortløbende numre (nummer 1 til 52). Dag 13-22 efter fravænning fik grisene i halvdelen af stierne foder med acetylsalicylsyre, mens de i den anden halvdel fik foder med et uvirksomt stof (kontrolgruppen). Fordelingen af stierne på de to forsøgsgrupper skete på følgende måde: Sti nr. 1 blev tilfældigt tildelt til enten acetylsalicylsyre-gruppen eller kontrolgruppen, hvorefter sti nr. 2 fik den modsatte behandling. Tilsvarende blev sti nr. 3 tilfældigt tildelt til en af de to behandlingsgrupper, hvorefter sti nr. 4 fik den modsatte behandling og så fremdeles.

Under gennemførelsen af undersøgelsen, var der ingen af de medvirkende personer (besætningsejer, teknikere, statistiker, forsøgsanvarlig dyrlæge), som kendte den behandling de enkelte stier modtog. Kun teknikeren, som producerede forsøgsfoderet, havde den information men deltog ikke i øvrigt i undersøgelsen.

Lægemidler, dosering og behandlingslængde

Acetylsalicylsyre blev givet i form af et foderlægemiddel, Salicil Mix TM. Salicil Mix TM er et granulat, som indeholder 50 procent acetylsalicylsyre. Det er godkendt til anvendelse til svin i Italien. I modsætning til ren acetylsalicylsyre er Salicil Mix TM stabilt efter opblanding i foder. Det har en holdbarhed på mindst seks måneder efter opblanding. Kontrolgruppen fik et uvirksomt lægemiddel (placebo), som bestod af det samme granulat som Salicil Mix TM men uden indhold af acetylsalicylsyre.

Det blev tilstræbt, at grisene fik en dosis af acetylsalicylsyre på 50 mg pr. kilo legemsvægt. Denne dosis blev valgt ud fra tidligere forsøg og anbefalinger beskrevet i litteraturen [2]; [8]; [9]; [10]; [11]. Anbefalet dosis for acetylsalicylsyre til svin varierer dog betydeligt.

Umiddelbart før undersøgelsens begyndelse, blev foderforbruget opgjort for otte stier i perioden 13-22 dage efter fravænning. Opgørelsen skulle bruges til at fastsætte den koncentration af acetylsalicylsyre i foderet, som ville medføre, at grisene fik en dosis på 50 mg acetylsalicylsyre pr. kilo legemsvægt. På baggrund heraf blev koncentrationen af acetylsalicylsyre i foderet fastsat til 1 gram pr. kilo foder svarende til 2 gram Salicil Mix TM pr. kilo foder. Koncentrationen af placebo-granulatet til kontrolgruppen var også 2 gram pr. kilo foder.

Foderprøver blev udtaget hver gang, der blev fremstillet og aftappet foder på sække, og prøverne blev analyseret for indholdet af acetylsalicylsyre. Analyserne blev foretaget på et italiensk laboratorium (Industria Italiana Integratori Trei, Via Affarosa 4, 42010 Rio Saliceto (RE)).

Forsøgsfoderet blev givet i perioden 13-22 dage efter fravænning, så behandlingen blev påbegyndt cirka en uge før tegn på PMWS normalt forekom hos grisene. Dette blev gjort ud fra den formodning, at effekten af acetylsalicylsyre mod PMWS er størst, hvis behandling sættes ind, allerede før der optræder tydelige symptomer på PMWS. Der må dog formodes en vis variation mellem grisene i sygdomsudviklingen, hvorfor en relativt lang behandlingsperiode blev valgt (10 dage).

Produktion af forsøgsfoder

Forsøgsfoderet blev fremstillet på besætningens hjemmeblandeanlæg. For at undgå overslæb af acetylsalicylsyre blev placebo-foderet produceret før acetylsalicylsyre-foderet. For at opnå en god opblanding i færdigfoderet blev lægemidlerne opblandet i en mindre mængde foder, før det blev opblandet med resten af foderet. Der blev produceret forsøgsfoder hver gang et nyt fravænningshold indgik i undersøgelsen – i alt fire gange.

Foderet blev pakket i sække, så hver sti havde sine sække med foder med enten acetylsalicylsyre eller placebo. Hver fodersæk blev nummeret med nummeret på den sti, hvor den skulle anvendes. Desuden blev vægten på hver fodersæk skrevet på sækken, så foderforbruget for hver sti senere kunne bestemmes.

Registreringer

Følgende registreringer blev foretaget for hver enkelt sti, som indgik i undersøgelsen:
* Sygdomsbehandlinger og årsager til behandlinger	(fra fravænning til afgang fra smågrisestalden)
* Døde og aflivede grise	(fra fravænning til afgang fra smågrisestalden)
* Utrivelige grise	(ved afgang fra smågrisestalden)
* Foderforbrug	(for de 10 dage hvor grisene fik forsøgsfoder)

 

Følgende retningslinier blev brugt til vurdering af utrivelighed hos grisene:
* Svært utrivelig:	Meget mager med svind af muskulatur. Strithåret. For stort hoved i forhold til kroppen
* Middel utrivelig:	Tydeligt mager og strithåret
* Let utrivelig:	Skarp rygrad men ser ellers normal ud

Efter de 10 dages forsøgsbehandling blev restmængden af foder i krybberne vejet, så den kunne fratrækkes den tildelte fodermængde i forbindelse med opgørelse af foderforbruget.

Forekomsten af utrivelige grise og foderforbruget blev registreret af en veterinærtekniker, mens de øvrige registreringer blev foretaget af besætningsejeren/staldpersonalet. Besætningsejeren skulle straks informere tekniker eller dyrlæge fra Dansk Svineproduktion, hvis der opstod tegn på bivirkninger af behandlingen eller andre uregelmæssigheder i forbindelse med undersøgelsen.

Obduktioner

Hver femte gris, der døde i forsøgsperioden, skulle indsendes til obduktion på Laboratorium for Svinesygdomme i Kjellerup. Hensigten med obduktionerne var blandt andet at undersøge, om behandlingen med acetylsalicylsyre medførte mavesår hos grisene. Desuden blev grisene undersøgt for PMWS. Histologiske og immunhistokemiske undersøgelser for PMWS blev foretaget på DFVF (Danmarks Fødevareforskning).

Statistik

Den primære effektparameter var dødelighed i fravænningsperioden. Antallet af grise i afprøvningen var baseret på, at dødeligheden blandt de fravænnede grise var 10 procent, og at acetylsalicylsyrebehandling reducerede dødeligheden til 5 procent. Ved beregningen blev et signifikansniveau på 5 procent og en styrke på 80 procent benyttet.

Ud fra disse beregninger skulle cirka 50 stier med 1.500 grise indgå i undersøgelsen (25 stier i hver af de to forsøgsgrupper). Her er forudsat en moderat variation i dødelighed mellem stier (en dødelighed på mellem 5 og 20 procent i 95 procent af stierne i kontrolgruppen).

Sammenhængen mellem acetylsalicylsyre-behandling og henholdsvis dødelighed, forekomst af sygdomsbehandlinger og utrivelige grise blev analyseret ved en logistisk regression (SAS, proc glimmix). Den statistiske model inkluderede behandling (acetylsalicylsyre versus placebo) og fravænningshold (1, 2, 3, 4) som forklarende variable og havde sti-par (inklusiv sti) som tilfældig effekt.

For dødelighed var den afhængige variabel antallet af døde ud af det gennemsnitlige antal dyr, der indgik i undersøgelsen i perioden. Det gennemsnitlige antal dyr blev beregnet ud fra antallet af grise ved periodens start, justeret for antallet af grise, der udgik af undersøgelsen i løbet af perioden og tidspunktet for disse hændelser (døde, aflivede, flyttet til sygesti). For sygdomsbehandlinger var den afhængige variabel antallet af behandlinger ud af det samlede antal dyredage i perioden. For utrivelighed var den afhængige variabel antallet af utrivelige grise ud af det samlede antal dyr ved afgang fra smågrisestalden.

Sammenhængen mellem acetylsalicylsyre-behandling og foderforbruget (forbruget af forsøgsfoder) blev analyseret ved en lineær model (SAS, proc mixed). Den statistiske model inkluderede behandling og fravænningshold som forklarende variable og havde sti-par (inklusiv sti) som tilfældig effekt. Den afhængige variabel var foderforbruget pr. dyr pr. dag. Foderforbruget pr. dyr pr. dag var beregnet ud fra det samlede forbrug i hver sti i perioden divideret med gennemsnitlige antal dyr i perioden.

Foderforbrug og resultater af foderanalyser

I de 10 dage, hvor grisene fik forsøgsfoder, var der ingen statistisk sikker forskel mellem de to behandlingsgrupper i foderforbrug pr. gris. For to af de fire hold grise var foderforbruget betydeligt lavere end det forventede foderforbrug. Det gennemsnitlige foderforbrug for de to hold var henholdsvis cirka 70 og 60 procent af det forventede. Grisene i undersøgelsen blev ikke vejet, og det kan derfor ikke udelukkes, at det lave forbrug delvis kan skyldes en lavere indsættelsesvægt. Det er også muligt, at granulatet har haft en dårlig smag og derfor medførte et lavere foderforbrug.

Analyser af foderprøver viste, at indholdet af acetylsalicylsyre i foderet var lavere end forventet (55-87 procent af det forventede indhold).

Det lavere foderforbrug og det lavere indhold af acetylsalicylsyre har tilsammen medført, at grisene sandsynligvis har fået en lavere dosering af acetylsalicylsyre end planlagt. Den målte dosering af acetylsalicylsyre i de fire hold var henholdsvis cirka 77, 54, 74 og 48 procent af den planlagte dosering. Her forudsættes, at grisene har haft den forventede vægt i den periode, hvor de fik forsøgsfoderet (dag 13-22 efter indsættelse).

Dødelighed og dødsårsager

Tabel 2 viser dødeligheden i perioden 13-51 dage efter fravænning – det vil sige under og efter forsøgsbehandlingen.

Tabel 2. Dødelighed i perioden dag 13-51 efter fravænning

	Acetylsalicylsyre	Kontrol	P
Døde (%)	5,3	6,0	NS
Antal dyr i undersøgelsen (gennemsnitligt)	795	799

NS: Ikke statistisk sikker forskel

Der var ikke statistisk sikker forskel i dødelighed mellem de to behandlingsgrupper. Dødeligheden i kontrolgruppen var 6,0 procent, mens undersøgelsen var dimensioneret efter en forventet dødelighed på 10 procent i kontrolgruppen og 5 procent i acetylsalicylsyre-gruppen.

I de første 12 dage efter fravænning var dødeligheden lav (1,1 procent). Der var ingen statistisk sikker forskel i dødelighed mellem de to behandlingsgrupper, hvilket heller ikke var forventeligt, da forsøgsbehandlingen først begyndte på dag 13 efter fravænning.

Tabel 3 viser en oversigt over de obduktionsresultater, som vedrørte PMWS og mavesår.

Tabel 3. Obduktionsresultater vedrørende PMWS og mavesår

Tidspunkt for død*	Acetylsalicylsyre	Kontrol
Dag 1-12	2 grise obduceret: Ingen tegn på mavesår eller PMWS	1 gris obduceret: Ingen tegn på mavesår eller PMWS
Dag 13-22**	5 grise obduceret: Ingen tegn på mavesår eller PMWS	Ingen grise obduceret
Dag 23-51	6 grise obduceret: PMWS hos 1 gris Mavesår hos 1 gris Forhorning/erosioner i maven hos 3 grise	2 grise obduceret: PMWS hos 1 gris Ingen tegn på mavesår
* Antal dage efter fravænning ** Perioden hvor grisene fik forsøgsfoderet

Ifølge besætningsejeren var der ikke tegn på bivirkninger af forsøgsfoderet. Størstedelen af de obducerede grise kom fra acetylsalicylsyre-gruppen, hvilket må være et tilfælde, da dødeligheden i de to grupper var omtrent den samme. Det medfører desværre, at det ikke er muligt, at afgøre, om acetylsalicylsyre medførte en øget risiko for mavesår eller indledende stadier af mavesår (forhorning/erosioner).

I perioden 1-22 dage efter fravænning blev der konstateret diverse obduktionsfund (ledbetændelse, tarmbetændelse, mellemørebetændelse, hjernehindebetændelse, blodforgiftning). I perioden 23-51 dage efter fravænning var tarmbetændelse (ileitis) det væsentligste obduktionsfund hos syv ud af de otte oducerede grise.

Sygdomsbehandlinger

Tabel 4 viser resultaterne vedrørende sygdomsbehandlinger i perioden 13-51 dage efter fravænning – det vil sige under og efter forsøgsbehandlingen.

Tabel 4. Sygdomsbehandlinger (antal sygdomsbehandlinger i procent af antal grise) i perioden dag 13-51 efter fravænning

		Acetylsalicylsyre	Kontrol	P
Behandlinger,	i alt (%)	18,4	23,8	0,008
	mod lungesyge (%)	0	0	NS
	mod diarré (%)	12,1	18,9	0,001
	mod hudlidelse (%)	0,4	0	NS
	mod bevægelsesproblem (%)	3,1	2,1	NS
	mod hjernebetændelse (%)	2,0	1,6	NS
	mod andet (%)	0,8	1,1	NS
NS: Ikke statistisk sikker forskel

Der var færre sygdomsbehandlinger i acetylsalicylsyre-gruppen end i kontrolgruppen i perioden 13-51 dage efter fravænning, idet risikoen for behandlingskrævende sygdom var 30 procent højere i kontrolgruppen end i acetylsalicylsyre-gruppen (odds ratio, OR=1,30 (1,04-1,62)). Forskellen var statistisk sikker (p=0,008). I kontrolgruppen varierede forekomsten af sygdomsbehandlinger fra 6 til 36 procent i de fire fravænningshold.

Forskellen mellem acetylsalicylsyregruppen og kontrolgruppen skyldtes hovedsageligt en forskel i forekomsten af behandling mod diarré. Risikoen for behandlingskrævende diarré var 57 procent højere i kontrolgruppen end i acetylsalicylsyre-gruppen (OR=1,57 (1,21-2,04)). Forekomsten af sygdomsbehandlinger mod diarré var dog moderat, og det vides ikke, om acetylsalicylsyre kan have en lignende god effekt i besætninger med større diarréproblemer.

Tidligere udenlandske undersøgelser har også vist en nedsat forekomst af diarré hos smågrise, som blev behandlet med acetylsalicylsyre [2];[3]. Virkningen af behandlingen skyldes sandsynligvis, at acetylsalicylsyre hæmmer væskeudskillelsen fra tarmens celler [12]. Desuden medfører stoffet muligvis også et bedre almenbefindende hos syge grise. Det kan medføre, at de drikker og æder mere og bedre kan klare sig i flokken og derfor hurtigere kommer sig.

I de første 12 dage efter fravænning var behandlingsprocenten 4,6 procent. Heraf skyldtes 80 procent af behandlingerne bevægelsesproblemer. Der var ingen statistisk sikker forskel i behandlingsprocent mellem de to behandlingsgrupper, hvilket heller ikke var forventeligt, da forsøgsbehandlingen først begyndte på dag 13 efter fravænning.

Utrivelighed

Tabel 5 viser resultaterne vedrørende utrivelighed registreret ved afgang fra smågrisestalden 51 dage efter fravænning.

Tabel 5. Forekomst af utrivelige grise ved afgang fra smågrisestalden (51 dage efter fravænning)

	Acetylsalicylsyre	Kontrol	P
Svært utrivelige (%)	1,3	2,1	NS
Middel utrivelige (%)	1,2	2,2	NS
Let utrivelige (%)	5,1	4,6	NS
Utrivelige, i alt	7,6	8,9	NS
Antal undersøgte dyr	763	763
NS: Ikke statistisk sikker forskel

Der var ikke en statistisk sikker forskel på forekomsten af utrivelige grise i de to behandlingsgrupper. Der var dog en tendens til, at der var flere grise med utrivelighed af svær eller middel grad i kontrolgruppen end i acetylsalicylsyre-gruppen (OR=1,8 (0,99-3,3), p=0,056).

Der var ikke nogen statistisk sikker forskel i dødelighed mellem acetylsalicylsyre-gruppen og kontrolgruppen i perioden 13-51 dage efter fravænning. Risikoen for behandlingskrævende sygdom var 30 procent højere i kontrolgruppen end i acetylsalicylsyre-gruppen (OR=1,30 (1,04-1,62)). Forskellen mellem de to grupper skyldtes hovedsageligt en forskel i forekomsten af behandling mod diarré. Risikoen for behandlingskrævende diarré var 57 procent højere i kontrolgruppen end i acetylsalicylsyre-gruppen (OR=1,57 (1,21-2,04), p=0,001). Resultatet bekræfter tidligere undersøgelser af effekten af acetylsalicylsyre på diarré.

Der var ikke en statistisk sikker forskel på forekomsten af utrivelige grise i de to behandlingsgrupper. Der var dog en tendens til, at der var flere grise med utrivelighed af svær eller middel grad i kontrolgruppen end i acetylsalicylsyre-gruppen (OR=1,8 (0,99-3,3), p=0,056).

Opgørelser af foderforbrug og analyser af foder tyder på, at grisene i undersøgelsen fik en lavere dosering af acetylsalicylsyre end den tilsigtede dosering på 50 mg pr. kilo legemsvægt, hvilket kan have påvirket resultaterne.

Det kan konkluderes, at behandlingen med acetylsalicylsyre i denne besætning havde en gavnlig effekt mod diarré, men at behandlingen ikke medførte en nedsat dødelighed. Flere undersøgelser er nødvendige, hvis det skal vurderes, om resultaterne fra denne undersøgelse er generelt gældende for PMWS-ramte besætninger.

Deltagere

Landbrugstekniker Jens Ove Hansen
Veterinærtekniker Anders Marager
Dyrlæge Kirsten Jensen, Novartis
Cand. pharm. Josef Szancer, Novartis

[1]	Hassing, A.-G. & Bækbo, P. (2004).PMWS manual, version 4. Landsudvalget for Svin, Danske Slagterier.
[2]	Johannsen, von U.; Rust, W.; Haberl, R.; Glaser, F. & Schubert, D. (1979). Untersuchungen über die Wirksamkeit von Azetylsalizylsäure zur prophylaxe der Kolienterotoxäemie der Absatzferkel. Monatshefte für Veterinärmedizin 34:12-16.
[3]	Xu, Z.; Kornegay, E.T.; Sweet, L.A.; Lindemann, M.D.; Veit, H.P. & Watkins, B.A. (1990). Effects of feeding aspirin and soybean oil to weanling pigs. Journal of Animal Science 68:1639-1647.
[4]	Roussel, A.J.; Sriranganathan, N.; Brown, S.A. & Sweatt, D. (1988). Effect of flunixin meglumine on Escherichia coli heat-stable enterotoxin-induced diarrhea in calves. American Journal of Veterinary Research, 49 (8):1431-1433.
[5]	Bednarek, D.; Zdzisinska, B.; Kondracki, M. & Kandefer-Szerszen, M. (2003). Effect of steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs in combination with long-acting oxytetracycline on non-specific immunity of calves suffering from enzootic bronchopneumonia. Journal of Veterinary Microbiology 96:53-67.
[6]	Hellwig, D.H.; Kegley, E.B.; Johnson, Z. & Hunsaker, B. (2000). Flunixin meglumine as adjunct therapy for bovine respiratory disease in stocker cattle. Research Series, Arkansas Agricultural Experiment Station, University of Arkansas, Fayetteville, USA (publ.). Arkansas Agricultural Experiment Station 478: 10-12.
[7]	Lockwood, P.W.; Johnson, J.C. & Katz, T.L. (2003). Clinical efficacy of flunixin, carprofen and ketoprofen as adjuncts to the antibacterial treatment of bovine respiratory disease. Veterinary Record 152:392-394.
[8]	Davis, L.E. (1980). Clinical Pharmacology of Salicylates. Journal of the American Veterinary Medical Association 175:65-66.
[9]	Booth, N.H. (1988). Nonnarcotic analgesics. In: Veterinary Pharmacology and Therapeutics 6th edition, ed. N. H. Booth & L. E. McDonald, Iowa State University Press, Ames:329-338.
[10]	EMEA (1999). Acetylsalicylic acid, sodium actylsalicylate, acetylsalicylic acid L-lysine and carbasalate calcium. Summary report (1). The European Agency for the Evaluation of Medicinal Poducts, Veterinary Medicines and Inspections, EMEA/MRL/696/99-final, November 1999.
[11]	Svendsen, O. (2003). Personlig meddelelse, Den Kgl. Veterinær og Landbohøjskole, Institut for Farmakologi og Patobiologi.
[12]	Szancer, J. (1980). Enteritis. Bakteriers enterotoksiner. Virkningsmekanisme. Fremtidens behandlingsmuligheder. Dansk Veterinærtidsskrift 63 (3): 85-92.