Virus infektionen PRRS blev første gang diagnosticeret i danske svinebesætninger i vinteren 1991-1992. I foråret 1994 viste det sig, at PRRS i al ubemærkethed havde spredt sig til flere svinebesætninger fordelt over det meste af landet (1).

PRRS infektionen forårsager en svækkelse af immunforsvaret, hvilket bevirker en stigning i problemerne med sekundære infektioner i de enkelte besætninger. Det vil derfor være muligt profylaktisk og terapeutisk at behandle PRRS ved at styrke immunforsvaret. Dette kan gøres gennem en stimulering af det uspecifikke immunforsvar - Paramunstimulering (2,3).

Der vil i det efterfølgende blive givet en gennemgang af de reaktionsmuligheder immunforsvaret kan igangsætte over for virusinfektioner, samt PRRS virus’ indvirkning på immunforsvaret. Der vil tillige ske en gennemgang af en række lægemidler, som har paramunstimulations effekt.

Immunforsvarets opbygning

Svinets immunforsvar kan opdeles i det uspecifikke og det specifikke immunforsvar.

Det uspecifikke immunforsvar

Det uspecifikke immunforsvar er kendetegnet ved at være rettet mod alle mikroorganismer, uden at mikroorganismerne på forhånd er kendt af immunforsvaret. Det uspecifikke immunforsvar er den simpleste del af immunforsvaret.

Det kan opdeles i fem dele: Den ydre fysiske barriere, den alternative komplementaktivering, interferon, akut fase reaktanter og fagocytterende celler.

Den ydre fysiske barriere består af hud og slimhinder. Hudens keratinlag er svært at gennemtrænge for mikroorganismer; desuden forekommer der under normale forhold mælkesyreproducerende mikroorganismer på hudoverfladen. Denne mælkesyre gør det svært for patogene mikroorganismer at overleve i hudens miljø.

Slimhindernes cillier og slim, som indeholder enzymer, beskytter ligeledes mod mikroorganismer. Andre vævsvæsker indeholder også enzymer, dette gælder fx tårevæske, mælk, urin og fæces. Af de vigtigste enzymer skal nævnes lysozym og laktoferrin, sidst nævnte binder jern (4,5,6).

Den alternative komplementaktivering fungerer som en forstærkende mekanisme af dannelsen af C3b. For at forstå vigtigheden af denne proces henvises til figur 2, hvor den klassiske komplementaktivering er vist.

Ved den alternative komplementaktivering dannes C3b ved hjælp af thrombin og plasmin. Denne proces har specielt betydning over for lipopoly-sakkaridholdige gram-negative bakterier (4,6,7).

Interferon er specielt vigtig i bekæmpelsen af virus, da den blokerer viralt m-RNA, men ikke påvirker svinets egne cellers m-RNA.

Desuden er interferon involveret i aktiveringen af Natural Killer celler, (Natural Killer celler vil blive omtalt senere).

Produktionen af interferon induceres af virus, samt når sensitive lymfocytter bindes med antigen og antistof. Interferon dannes af leukocytter, T-lymfocytter, fibroblaster og epithelial celler. Interferon menes tillige at have en immuno-regulatorisk effekt. (4,6,7,8).

Efter et traume sker der en stigning i plasmakoncentrationen af de såkaldte akut fase reaktanter. Akut fase reaktanter udgøres bl.a. af følgende:

• Det C-reaktive protein, som er involveret i nedbrydningen af cellekerne materiale.
• Haptoglobin, som forstyrrer frigivelse af hæmoglobin.
• Ceruloplasmin, som fjerner frie radikaler.
• Alfa-1-antitrypsin, som er en proteinase inhibitor.

Stigningen varierer stofferne imellem og kan være fra en fordobling til 1000 gange den normale plasmakoncentration. Interleukin-1 bevirker en stigning af akut fase reaktanterne, men baggrunden for denne stigning er ukendt (4,9,10).

De fagocytterende celler omfatter de neutrofile granulocytter og makrofager.

De neutrofile granulocytter er karakteriseret ved, at de hurtigt aktiveres. Derfor indgår de i den første reaktion over for en mikroorganisme, det er blot et spørgsmål om timer, før de er i aktion, til gengæld har de en kort levetid. De neutrofile granulocytter cirkulerer i blodbanen, men visse chemotaktiske påvirkninger får dem til at adhærere til endothel-cellerne i blodkarrene, hvorefter de trænger igennem karvæggen og ud i vævene for her at fagocyttere mikroorganismer. Se figur 1.

Opsonisation fremmer fagocytosen. Opsonierne for neutrofile granulocytter er komplement C3b og C4b, uanset om disse stammer fra den klassiske eller alternative komplement aktivering. Neutrofile granulocytter indgår i bekæmpelsen af bakterier og svampe, men de kan ligeledes nedbryde toksiske stoffer (4,11,12).

Makrofagerne forekommer i blodbanen som monocytter. Monocytterne differentieres ude i vævene til den type af makrofager, der forekommer i de respektive væv. De opfattes som vævenes skraldemænd, de er langsommere at aktivere end de neutrofile granolocytter, det tager ca. et døgn, men makrofagerne har en længere levetid.

De deltager i bekæmpelsen af bakterier, parasitter, virus, svampe og opløselige makromolekyler.

Mikroorganismerne fagocyteres og nedbrydes, hvorefter makrofagen præsenterer antigenet på overfladen over for T- og B-lymfocytter. Ved hjælp af receptorer på T- og B-lymfocytterne og interleukin 1 aktiveres lymfocytterne.

Makrofagerne har tillige en immunosuppresiv virkning, hyperaktive makrofager hæmmer lymfocyt aktiviteten (4,6,13).

Det specifikke immunforsvar

Det specifikke immunforsvar er kendetegnet ved, at det på forhånd kender den pågældende mikroorganisme, og kan opdeles i det humorale og det T-cellemedierede immunsforvar.

Det humorale immunforsvar består af specifikke antistoffer, immunoglobuliner, som produceres af plasmaceller. Plasmaceller er aktiverede B-lymfocytter. Denne aktiveringen sker, når B-lymfocytterne præcenteres for et antigen.

Immunoglobulinerne kan opdeles i 5 grupper:

• IgG, som er det vigtigste immunoglobulin ved bekæmpelse af infektioner.
• IgA, som har størst betydning ved overflade beskyttelse. IgA secerneres bl.a. til spyt, tåre, slim og mælk.
• IgM er det immunoglobulin, som dannes i første fase af en infektion, IgM afløses hurtigt af IgG.
• IgD findes sammen med IgM på overfladen af B-lymfocytter.
• IgE menes at have betydning for parasitinfektioner og allergier. Antistofferne indgår i flere immonologiske reaktioner over for antigener.
   
• Antistofferne kan alene neutralisere et virus, mikrobielt toksin eller forhindre et enzym i at udøve toksisk effekt.
• Virus, som befinder sig ekstracellulært kan forhindres i at blive optaget af svinets celler, ved at antistoffer blokerer virus-receptorerne for cellerne.
• Antistof kan binde sig til mikroorganismens overfladeantigen og ved hjælp af den klassiske komplementaktivering forårsage lyse af cellerne (figur 2), dette sker fx, når et virusantigen præsenteres på svinets egne cellers overflade, denne celle kan fx være en makrofag.
• Antistof kan binde sig til mikroorganismer og virke som opsonier og dermed fremme fagocytose.
• Når antistof binder sig til overfladeantigenet og komplement, dannes C3b og C3d, som virker chemotaktisk på monocytter og makrofager.
• IgE og mikrobielle stoffer kan fremprovokere mastcelle degranulering, herved frigives flere chemotaktiske stoffer.
• Antistoffer kan endvidere aktivere cytotoksiske T-lymfocytter (4,5,6,7,9).

Det T-cellemedierede immunforsvar er den vigtigste del af det specifikke immunforsvar over for virus. T-lymfocytter kontrollerer kraften og formen af et immunforsvar mod en mikroorganisme i sammenspil med B-lymfocytter.

Når makrofager præsenterer et antigen på overfladen og danner interleukin 1, stimuleres hjælper-T-lymfocytter til produktion af interleukin 2. Interleukin 2 modner B-lymfocytter til antistof producerende plasmaceller eller reaktivere memory celler, se figur 3.

Makrofag-præsenterede antigener og interleukin 2 fremmer ligeledes modningen af cytotoksiske T-lymfocytter, også kaldet “de store granulære lymfocytter” eller “K-celler (killer-cells)”.

De cytotoksiske-T-lymfocytter spiller den altafgørende rolle i bekæmpelsen af intracellulære mikroorganismer, deriblandt virus. De er antistofafhængig, dvs. de kræver et antigen-antistof-komplex, og dræber celler, som er bundet af specifikke antistoffer.

NK-celler (natural killer-cells), hvis herkomst er ukendt for svinets vedkommende, kan dræbe celler uden at involvere antistoffer.

Suppressor-T-celler hæmmer de øvrige lymfocytters modning til aktive plasmaceller eller cytotoksiske celler. Suppressor-T-celler aktiveres af de Øvrige lymfocytters aktivitet. (47,9,14,15,16,17,18,19,20).

PRRS-virus’ immunosuppressive virkning Beskrivelse af PRRS-virus

Porcine Reproductive and Respiratory Syndrom (PRRS) virus blev beskrevet i Holland i 1991. Virus er blevet benævnt Lelystad virus og tilhører familien Arteriviridae; det er et kapsel bærende RNA virus, som har prædilektions sted i makrofagerne. Der kan opstå en persisterende infektion trods cirkulerende antistoffer (2,21,22,23).

Kliniske symptomer ved PRRS infektion

De kliniske symptomer kan opdeles i reproduktionsforstyrrelser og i respirationslidelser.

Reproduktionsforstyrrelserne ses som følgende symptomer:

• For tidlige faringer, søerne farer dag 107-111.
• Et øget antal aborter.
• Mummifikation, fostrene dør i forskellige stadier af drægtigheden.
• Anoreksi og letargi hos søerne.
• Øget neonatal og postnatal dødelighed, der fødes flere svagfødte grise.
• Faringsprocenten falder.
• Øget dødelighed hos de fravænnede grise (2,21,22.23.24).

Respirationslidelserne ses specielt ved grise omkring 3 ugers alderen, men kan ses hos svin i alle aldersgrupper; bl.a. som influenza lignende symptomer ved slagtesvinene. Ved slagtesvinene ses tillige en lavere tilvækst, og foderforbruget stiger (2,21,22.24.25).

De kliniske symptomer varierer meget besætningerne imellem, morbiditeten afhænger af besætningens sundhed og immunitet. Alle infektioner, som måtte forekomme i besætningen, viser sig mere hyppigt og tager en mere alvorlig karakter (2,21).

Immunosuppression  

Flere virusinfektioner virker immunosupprimerende. Virus kan udøve denne effekt direkte eller indirekte.

Den direkte påvirkning af immunsvarets effektivitet ses, når virus går ind i immunforsvarets celler, og derved hæmmer funktionen af disse celler.

Ved en virusinficeret makrofag ses følgende dysfunktioner:

• Nedsat migrations evne, dvs. makrofagens evne til at bevæge sig hen til det område, hvorfra de chemotaktiske signaler kommer, er nedsat.
• Nedsat receptor-ekspression, hvilket betyder, at immunforsvarets øvrige celler ikke kan binde sig til den antigenpræsenterende makrofag.
• Nedsat ingestions evne, dvs. nedsat evne til at fagocytere.
• Nedsat digestions evne, dvs. nedsat evne til at nedbryde de fagocyterede partikler, hvilket igen bevirker, at færre antigener kan præsenteres for immunforsvarets øvrige celler.
• Nedsat baktericid effekt.
• Nedsat evne til at præsentere antigener for immunforsvaret øvrige celler.
• Nedsat sekretion af Interleukin 1.

Leukocytter, som måtte blive inficeret med virus, kan vise nedsat chemotaksi og nedsat fagocytose. Virus kan tillige sætte sig som en latent infektion i lymfocytterne.

Ovennævnte forhold afstedkommer en dysfunktion af store dele af immunsvaret over for en virus infektion.

Den indirekte påvirkning ses, når virus ikke har inficeret immunforsvarets celler, men dog alligevel påvirker immunforsvaret.

Nogle virus producerer et interleukin 2 molekyle kompleks, som bevirker en inhibition af hjælpe-T-lymfocytternes funktion. Transmembrane proteiner fra virus kan supprimere produktionen af interleukin 2 og interferon, samt hæmme lymfocyt proliferation og makrofag chemotaksi (20,26.27,28.29).

PRRS virus replikerer sig i makrofagerne i lunger og milt, herved supprimeres makrofagernes effekt.

Makrofagernes fagocytose og drab af bakterier nedsættes. Det formodes, at makrofagerne ikke kan frigive en superoxid anion, som skulle dræbe intracellulære bakterier. PRRS virus forårsager tillige en temporær destruktion af lungens T-lymfocytter.

PRRS virus inducerer en destruktion af bronchiolære cilia og en vakuolation af bronchiolære epitheliale columna celler, herved nedsættes den ydre fysiske barrieres modstandskraft over for infektioner (21,23).

Paramunisering

Paramunisering er en aktivering af det uspecifikke immunforsvar ved behandling med lægemidler, hvis formål er at stimulere immunforsvarets celler og funktionelle systemer, samt deres reaktioner og interaktioner.

Dette kan gøres som en profylaktisk eller en terapeutisk behandling af multifaktorielle sygdomme, multiple infektioner, kronisk manifesterede sygdomme og sygdomme, som har givet en dysfunktion af immunforsvaret, som det ses ved nogle virusinfektioner.

Paramunisering kan være effektiv som profylakse, når man ønsker en hurtig igangsættende reaktion fra immunforsvaret, samt under stress og ved akutte infektioner.

Terapeutisk kan paramunstimulatorerne anvendes, når der er tale om immunsvækkelse, virusinfektioner og ved kronisk recidiverende sygdomme (3,30).

Der er blevet testet en række paramunstimulatorer, de fleste er virus, som ikke er patogene over for svin.

Der er følgende kriterier for en paramunstimulator.

• Der skal være tale om et definerbart virkestof.
• Det skal kunne standardiseres.
• Det må ikke være toxisk og teratogent.
• Det skal kunne kombineres med andre medikamenter (3,31).

PIND-AVI - avipox virus stamme HP1-438: Aktiverer lymfocytter, bevirker en stigning i interleukin 1 aktiviteten og inducerer produktion af interferon (31,32,33,34).

PIND-ORF - parapox ovis virus stamme D1701: Stimulerer udviklingen af lymfocytter og dermed også antistof produktionen, bevirker en stigning i interleukin 1 aktiviteten, inducerer produktionen af interferon, samt stimulerer natural killer cellers aktiviteten (31,32,33,34,35,36,37).

NEWCASTLE DISEASE VIRUS stamme La Sota M1: Bevirker en stigning i interleukin 1 aktiviteten (31).

POLI-IF - newcastle virus og E. coli endotoxin: Mobiliserer immuno kompetente celler, aktiverer komplement og inducerer interferon produktion (38).

BCG - bacillus calmette guerin-keime stamme copenhagen 1331 (32).

CORYNEBACTERIUM PARVUM: Inducerer ikke interferon, men trigger interferon produktionen, formodentlig gennem en påvirkning af makrofager (32,34).

PROPIONIBAKTERIUM AVIDUM KP-40: Stimulerer monocyt og makrofag systemet og inducerer interferon (39).

LEVAMISOL - anthelmintika: Fremmer svinets reaktion over for mikroorganismer, stimulerer antistofproduktionen, fremmer modningen af T-celler og makrofag prolifiration, øger fagocytose hos makrofager samt øger lysosomale enzymer og dermed intracelleulære drab, men stimulerer også suppressor T-celler (32,34,40).

I hvilket omfang paramunstimulatorerne aktiverer natural killer celler og makrofager synes at afhænge af applikations rute og tidsplan (34).

Forsøg med PIND-ORF er blevet afprøvet i PRRS smittede besætninger, hvor den har vist en vis effektivitet over for mortaliteten. (41).

PRRS har vist sig at medføre store økonomiske tab, også i Danmark, trods det at virusinfektionen her i landet ikke har været så voldsom, som rapporteret fra det øvrige Europa. De økonomiske tab i Danmark er oftest forårsaget af de sekundære bakterielle-infektioner (43).

Den immunosuppressive effekt, PRRS virus udøver, har betydet at al smitte, som måtte findes i besætningerne er blevet sværere at styre. Hvor hårdt en besætning bliver ramt, afhænger i høj grad af, hvilken sundhedsstatus besætningen har.

Problemerne med de sekundære bakterielle infektioner har bevirket, at det er blevet forsøgt at klare sygdommene med kraftige behandlingsprogrammer med antibiotika. Med offentlighedens opmærksomhed rettet skarpt mod brugen af antibiotika, er det ikke nogen tilfredsstillende metode. Det har tillige vist sig, at det er vanskeligt selv med antibiotika at kontrollere et PRRS udbrud.

Den første reaktion over for et smitstof er fra det uspecifikke immunforsvar. Uanset om der er tale om en direkte bekæmpelse af PRRS virus eller de sekundære infektioner, må paramuniseringen anses for at være et godt alternativ, som hidtil er blevet overset af veterinærvidenskaben.

Den første reaktion, immunforsvaret aktiverer over for virus, er interferon og natural killer celler, netop disse stimuleres godt af PIND-ORF, som i udlandet bliver markedsført af Bayer som BAYPAMUN.

Kilde: Dansk Veterinærtidsskrift nr. 14, 15. juli 1996, 79. årgang side 623-626