Brug af vækstfremmere skal reduceres for at forebygge resistensproblemer

Det biologiske grundlag for antibiotikaanvendelse og mekanismer ved udvikling  og udbredelse af antibiotikaresisten hos bakterier. Chr. Friis, Den Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole.

Definition: Et antibiotikum defineres som en forbindelse, der er produceret af mikroorganismer, og som kan hæmme væksten af eller dræbe andre mikroorganismer. I daglig tale betegnes kemisk dannede forbindelser, der kan hæmme eller dræbe mikroorganismer, også som antibiotika.

Antibiotikas virkning på bakterier kan bestå i, at de trænger ind i bakterier, og der forstyrrer f.eks.

• produktion af proteiner, som er nødvendige for, at bakterien kan leve
• produktion af arvemasse (DNA), som er en forudsætning for, at bakterien kan formere sig
• dannelsen af cellevæggen, så bakterien dør

Resistens: Når bakterier er resistente over for et eller flere antibiotika, så er bakterien i stand til at afvise eller forstyrre antibiotikas virkning. Ved multiresistens forståes her, at den samme bakterie, er resistent overfor fire eller flere antibiotika samtidig.

Selektion: Brug af et antibiotikum vil uværgeligt medføre, at de bakterier, som er følsomme over for det pågældende antibiotikum, hæmmes eller dræbes, mens de bakterier, som er resistente, bliver tilbage. Det vil med andre ord sige, at ved brug af antibiotika favoriseres de bakterier, som er resistente, dette fænomen betegnes selektion.

Krydsresistens: Forekommer når en bakterie, ved at blive resistent overfor et antibiotikum samtidig bliver resistent overfor et andet antibiotikum. Krydsresistens forekommer ofte mellem antibiotika med samme virkningsmekanisme. Eksempelvis kan nævnes, at når en bakterie bliver resistent overfor tylosin, så kan den samtidig blive resistent overfor spiramycin.

Bakterier kan være naturligt resistente over for antibiotika, eksempelvis har visse bakterier en opbygning, der forhindrer antibiotika i at virke på bakterien. Erhvervet resistens er ofte et resultat af ændringer i bakteriens arvemasse (DNA). Ændringerne kan enten ske på bakteriens kromosom eller på gener, som ligger udenfor bakteriens kromosom, sådant genetisk materiale kaldes plasmider.

De genetiskekoder, der er ansvarlig for, at en bakterie er resistent, kan på forskellig måde overføres fra en bakterie til en anden. Hyppigst sker denne overførsel ved, at der inde i bakterien sker en kopiering af det plasmid, som indeholder de genetiskekoder, der er ansvarlig for, at bakterien er resistent over for et eller flere antibiotika. Kopien af plasmidet overføres derefter til en anden bakterie, som nu også er resistent. Denne type af resistens-overførsel mellem bakterier kan både ske mellem bakterier af samme art f.eks. fra E.coli til E.coli, men også mellem forskellige arter f.eks fra E.coli til salmonella.

Resistens hos veterinære bakteriearter.

Niels Einar Jensen, Henrik Casper Wegener, Statens Veterinære Serumlaboratorium

På Statens Veterinære Serumlaboratorium (SVS) udføres resistensbestemmelser på bakterier, der har været årsag til sygdom blandt husdyrene. Det betyder, at bakterierne undersøges for, om de er følsomme, delvis følsomme eller resistente overfor en række antibiotika. I disse resistensundersøgelser indgår kun antibiotika, der anvendes til behandling af syge dyr. Under tilblivelsen af denne rapport har SVS fået til opgave at overvåge for resistens mod antibiotika, der anvendes som vækstfremmere. Yderligere har SVS i forbindelse med den generelle styrkelse af zoonose-aktiviteterne etableret overvågning af antibiotikaresistens hos sygdomsfremkaldende zoonotiske-bakterier (En zoonose er en sygdom, der kan smitte fra dyr til mennesker).

Forekomsten af antibiotikaresistens hos en række bakterietyper, som var årsag til sygdom blandt husdyrene i 1994, er vist i SVS's delrapport. Da undersøgelsesmetoden blev ændret i 1993, er det ikke umiddelbart muligt at sammenligne resultaterne fra 1994 med de resistensundersøgelser, der er udført de tidligere år. Generelt viser undersøgelsene, at i 1994 havde visse sygdomsfremkaldende bakterier en høj forekomst af resistens over for visse antibiotika.

For en enkelt bakterietype E. coli, O 149, som forårsager diarré hos smågrise, har det været muligt at sammenligne resistens-niveauet for årene 1976, 1986 og 1994. Overfor visse antibiotikatyper er E. coli, O 149, ikke blevet mere resistent fra 1976 til 1994, men generelt er der sket en statistisk sikker forøgelse af procent resistente E. coli, O149 fra 1976 til 1994. I en anden undersøgelse blev E.coli bakterier, der var isoleret fra kvæg og svin over en 17 årig periode (1971-1988), undersøgt for resistens over for en række antibiotika. I denne undersøgelse sås der over årene en statistisk sikker forøgelse i antal dyr, som husede resistente bakterier.

Blandt de hyppigst forekommende mastitis-bakterier hos kvæg, Stafylococcus aureus og coagulase negative stafylokokker, har der været konstateret en stigning i forekomsten af resistens over for penicillin i perioden 1980-1994. Niveauet for resistens er nu så højt, at terapeutiske problemer kan imødeses.

De seneste år er der sket en stigning i antallet af svinebesætninger, som inficeres med salmonella (især S. Typhimurium). I Danmark er S.Typhimurium næsten ikke resistent overfor antibiotika, men erfaringer fra udlandet viser, at især S. Typhimurium fra svin- og kvægbesætninger er tilbøjelig til at udvikle resistens. Det er derfor forfatternes opfattelse, at S.Typhimurium ikke bliver ved med at have dette lave resistensniveau. Der er set en tendens til, at forekomsten af resistens hos S.Typhimurium fra svin har været stigende fra 1993 til 1994. En generel reduktion af antibiotikaforbruget i danske svinebesætninger kan være med til at mindske risikoen for, at salmonella bakterierne udvikler resistens.

Anvendelse af antibiotika som vækstfremmere har hidtil været anset for risikofri i relation til resistensudvikling over for antibiotika, som anvendes til behandling af syge dyr og mennesker. De seneste undersøgelser på SVS viste, at E. faecium bakterier isoleret fra konventionelle fjerkræ- og svinebesætninger, havde høj forekomst af resistens overfor både avoparcin og vancomycin.

Avoparcin er registreret som vækstfremmer til husdyr. Vancomycin anvendes ikke til husdyr, men resistens overfor avoparcin giver krydsresistens overfor vancomycin, som er et vigtigt antibiotikum til mennesker.

Antibiotikaresistens hos kliniske isolater med mulig relation til landbrug eller fødemidler: Overførsel af resistens fra dyr til mennesker?.

Niels Frimodt-Møller, Statens Seruminstitut og Hans Jørn Kolmos, Hvidovre Hospital.

Den generelt stigende forekomst af antibiotikaresistens blandt bakterier, som kan overføres mellem dyr og mennesker, har fra lægelig side ledt mistanken om årsagen hen på landbruget, da der her har været et stigende forbrug af antibiotika. I veldefinerede miljøer som hospitalsaf­delinger har det tidligere vist sig, at et øget forbrug af antibiotika medførte et øget resistensniveau blandt bakterierne.

E. coli bakterier forekommer både blandt mennesker og dyr, og nogle E.coli typer kan give anledning til sygdom hos både dyr og mennesker. I lægernes delrapport indgår en opgørelse over E.coli bakterier, der blev isoleret fra mennesker med blodforgiftning i perioden 1986-90 på Hvidovre Hospital. Opgørelsen er opdelt i E.coli bakterier, som personerne havde erhvervet på hospitalet, eller som var erhvervet uden for hospitalet. Samtlige E.coli bakterier blev undersøgt for, om der forekom resistens over for en eller flere typer antibiotika. Med hensyn til resistens er der ingen forskel på, om bakterierne er erhvervede på eller uden for hospitalet. Det tyder altså på, at hospitalsbehandlingen kun i ringe grad bidrager til, at bakterierne udvikler resistens.

Det er bemærkelsesværdigt, at en stor del af E.coli bakterierne er resistente overfor tetracyklin, da stoffet kun i begrænset omfang anvendes til mennesker, men derimod i stor udstrækning anvendes i husdyrbruget. Resistensen over for tetracyklin kunne evt. stamme fra brugen af tetracyklin i husdyrbruget. En anden mulighed er, at den udbredte brug af ampicillin til mennesker har resulteret i, at der er sket en selektion af bakterier, som både er resistent over for ampicillin og tetracyklin.

Der kendes to tilfælde, hvor bestemte typer E.coli bakterier har været årsag til større sygdomsudbrud blandt mennesker. Det ene udbrud var i London, det andet i København. De syge personer havde ingen påviselig forbindelse med hinanden. E.coli bakterierne som forårsagede sygdomsudbruddene anses for at stamme fra miljøer, hvor der anvendes antibiotika, da begge E.coli typer var resistente over for flere forskellige antibiotika. Der blev ikke fundet en kilde til udbruddene, men de kunne bedst forklares ved spredning via et levnedsmiddel, fra landbruget.

Salmonella: S. Typhimurium bakterier, som havde forårsaget diarré hos mennesker i henholdvis 1988 og 1992, blev undersøgt for resistens over for en række antibiotika på Statens Seruminstitut. Fra 1988 til 1992 kunne der ses en statistisk sikker forøgelse i antallet af S. Typhimurium bakterier, som var resistente overfor et eller flere antibiotika. Sammenlignes S. Typhimurium bakterier isoleret fra mennesker i 1993 med den foregående undersøgelse, så ses der en yderligere stigning i forekomsten af resistente bakterier i 1993 end i 1992.

Sammenlignes S. Typhimurium bakterier isoleret fra henholdsvis kvæg, svin, fjerkræ og mennesker, så påvises der langt flere multiresistente bakterier fra mennesker end fra husdyrene. Multiresistens betyder her, at den samme bakterie er resistent overfor mere end fire antibiotika. En stor del af de multiresistente salmonella bakterier, som isoleres fra mennesker, er hentet i udlandet. Hvis de multiresistente bakterier fra mennesker udelades af opgørelsen, så påvises der procentvis lige så ofte resistente S. Typhimurium fra mennesker som fra husdyrene. Det antibiotikum der hyppigst ses resistens overfor blandt S. Typhimurium bakterier fra mennesker er tetracyklin, et antibiotikum der anvendes meget i landbruget. Import af resistente bakterier via levnedsmidler forekommer, men det totale omfang kendes ikke.

Enterokokker: Vancomycin er et meget vigtigt lægemiddel for mennesker. Vancomycin er nært beslægtet med stoffet avoparcin. De tilhører begge den gruppe af stoffer, som kaldes glycopepti­der. Avoparcin anvendes som vækstfrem­mer til husdyrene. I de senere år har der været en stigende forekomst af vancomycin-resistens blandt enterokok bakterier isoleret fra mennesker. Undersøgelser fra SVS samt fra udlandet viser, at husdyr kan huse avoparcin- og vancomycinresistente enterokokker.

Forekomsten af resistente bakterier isoleret fra mennesker er lav i Danmark sammenlignet med udlandet, denne favorable situation tilskrives det lave antibiotikaforbrug i Danmark sammenlignet med udlandet. Det er vigtigt, at forekomsten af resistens  blandt bakterier overvåges nøje i fremtiden med henblik på at forebygge en stigende antibiotikaresistens.

Overførsel af resistensgener til bakterier i det omgivende miljø.

Søren J. Sørensen Københavns Universitet:

Gyllen indeholder tusinder af bakterier, som stammer fra husdyrenes mave-tarmkanal. Bakterier, der er resistente mod et eller flere antibiotika, vil via gyllen blive spredt ud på markerne. Langt de fleste bakterier i gyllen dør forholdvis kort tid efter udspredning. Spørgsmålet er, kan disse gener, der koder for resistens, overføres til naturligt forkommende jordbakterier efter, at gyllen er spredt ud på markerne? Der findes ingen videnskabelige undersøgelser, der belyser spredning af antibiotika-resistens fra bakterier i gylle til de naturligt forkommende bakterier i jorden.

Ved forskellige laboratorieforsøg er det vist, at der i jord kan ske en overførsel af plasmider fra en bakterie til en anden. Bakterierne indeholder genetisk materiale, som ligger uden for bakteriernes kromosom (plasmider). Gener, der koder for resistens, er ofte placeret på plasmiderne. Nogle plasmider kan overføres fra en bakterie til en anden, men samtidig kan visse overførbare plasmider også "suge" plasmider til sig fra andre bakterier. Det vil med andre ord sige, at overførbare plasmider fra bakterier i gyllen i princippet kan overføres til jordbakterierne, men samtidig vil visse overførbare plasmider i jordbakterierne kunne "suge" plasmider til sig fra andre bakterier, f.eks fra gyllebakterierne. Indeholder plasmiderne fra gyllebakterierne gener, der koder for resistens, så er der risiko for, at de kan spredes til jordbakterierne.

Overførelse af plasmider fra bakterier, der er tilsat jorden, og til naturligt forekommende jordbakterier, har været gennemført under mange forskellige betingelser. Det er vist, at fugtighed, højt indhold af bakterienæringsstoffer og tilstedeværelsen af planterødder øger muligheden for at plasmider overføres fra en bakterie til en anden. Endelig kræver en udveksling af genetisk materiele at mange bakterier mødes i miljøet, disse forudsætninger kan være til stede ved gylleudbringning.

Plasmider, der indeholder gener, som koder for antibiotikaresistens, kan være ret store og derfor en unødig byrde at "slæbe" på, hvis bakterien er i et miljø, hvor der ikke findes antibiotika, og der derfor ikke er brug for gener der koder for antibiotikaresistens. Det har derfor været en udbredt antagelse, at bakterierne skiller sig af med plasmiderne under sådanne forhold. Nye undersøgelser har imidlertid vist, at resistens plasmider efter et stykke tid også kan give værtsbakterien en vækstfordel i miljøer uden antibiotika, hvilket bevirker at plasmider opretholdes i miljøer uden antibiotika selektion.

De forskellige forsøg, der er udført, tyder på, at muligheden er til stede, for at gener der koder for resistens kan overføres fra bakterier i gylle til bakterierne i jorden, men hvor meget det betyder under praktiske forhold er helt utilstrækkeligt belyst.

Hovedkonklusion

Anvendelse af stoffer med antimikrobiel effekt vil over tid medføre udvælgelse af bakterier, som i deres arveanlæg har gener, der gør bakterier resistente over for det pågældende stof. I visse tilfælde vil bakterierne samtidig have udviklet resistens over for andre antimikrobielle stoffer. Den udviklede resistens kan ved udveksling af resistensgener overføres til andre bakterier, herunder også til bakterier af en anden slægt. Der kan også finde en overførelse sted af resistensgener fra nonpatogene til patogene bakterier.

Selektionstrykkets størrelse har en væsentlig indflydelse på, hvor hurtigt og i hvilket omfang resistente bakterier udbredes. De enkelte antimikrobielle stoffers evne til at udøve et selektions­tryk varierer. Ligesom forskellige bakteriers evne til at udvikle resistens, som reaktion på et givet selektionstryk varierer.

Undersøgelser i forbindelse med denne rapports udarbejdelse viser, at forekomsten af resistens  overfor visse antibiotika hos nogle sygdomsfremkaldende bakterier hos husdyr er høj. Det kan ikke med sikkerhed siges, om der er tale om en entydig forværring af situationen i forhold til tidligere år.

Ved over tid at sammenligne forekomst af resistens overfor antibiotika hos henholdsvis E.coli O149 og mastitisbakterierne S. aureus samt coagulase-negative stafylokokker kan det konstateres, at der er sket en stigning i forekomsten af antibiotikaresistens i Danmark.

Ændringen i resistensforekomst henholdsvis følsomhed har endnu ikke medført situationer, hvor behandlingsmulighederne er udtømte. Men for enkelte husdyrpatogene bakterier kan der imødeses problemer med anvendelse af de mest anvendte, prisbillige antibiotika.

Antibiotikaresistens forårsaget af anvendelse af vækstfremmere er ikke tilstrækkeligt belyst. De foreløbige undersøgelser har vist, at anvendelse af vækstfremmeren avoparcin har givet anledning til, at enterokokker isoleret fra fjerkræ og svin har udviklet resistens mod avoparcin og vancomycin. Disse enterokokker er potentielt humanpatogene.

Målt i forhold til udlandet har Danmark indtil nu haft en meget lav forekomst af resistens blandt sygdomsfremkaldende bakterier hos mennesker. Dette tages som et udtryk for en konsekvent og restriktiv antibiotikapolitik i hospitalssektoren samt et resultat af en målbevidst antibiotikapolitik i den primære sundhedssektor.

Der har dog i de senere år været en stigende forekomst af antibiotikaresistens hos zoonotiske bakterier, f.eks. salmonella. Der må formodes at være en sammenhæng mellem denne stigning og antibiotikaforbruget i husdyrbruget.

Selektionen af resistensgener ved behandling af dyr og mennesker med antimikrobielle midler resulterer i, at bakterier med resistensgener er til stede i husdyrgylle og spildevand.

Efter lagringen og udbringning af gylle sker der en reduktion i antallet af patogene bakterier. De selekterede resistensgener kan imidlertid overføres til jordbakterier. Der mangler dog undersøgelser af omfanget og betydningen af spredning af resistensgener til bakterierne i jordmiljøet. Ligesom det ikke er afklaret, om disse resistensgener i jordbakterier kan vende tilbage til sygdomsfremkaldende bakterier på et senere tidspunkt.

Anbefalinger

Situationen er pt. gunstig med hensyn til resistens hos såvel humane som husdyrpatogene bakterier, når der sammenlignes med forhold i andre europæiske lande. Men det må forudses, at vi også i Danmark kan få stigende problemer, hvis der ikke sættes ind på flere områder.

Gruppen kan derfor anbefale følgende:

1. Behandling:

Selektion af resistente bakterier i forbindelse med behandling af syge dyr kan være vanskelig helt at undgå; men det må generelt anbefales, at dyrlæger i forbindelse med antibiotikabehandling altid:

• søger at klarlægge, hvilken bakterie der er årsagen,
• klarlægger, hvilket resistensmønster bakterien har,
• anvender et antibiotikum med smallest muligt spektrum,
• vælger et antibiotikum, som giver tilstrækkelig vævskoncentration i tilstrækkelig lang tid.

2. Overvågning af resistensfaktorer:

Nye undersøgelser har afsløret avoparcinresistens hos enterokokker fra svin og fjerkræ. De resistente enterokokker er også resistente overfor vancomyin, som er et særdeles værdifuldt humant præparat. Det er ofte det eneste middel til behandling af visse livstruende infektioner hos mennesker.

Udbredelsen af avoparcin/vancoycin resistensfaktorer udgør et alvorligt problem. Ved en frivillig aftale er avoparcin fjernet fra svinefoder.

Det anbefales at begrænse anvendelsen af antibiotikabaserede vækstfremmere mest muligt i husdyrproduktionen.

Det anbefales, at der etableres en løbende overvågning af resistensfaktorer over for vækstfrem­mere i husdyrproduktionen. Overvågningen skal omfatte både sygdomsfremkaldende og ikke sygdomsfremkaldende bakterier.

Resultaterne heraf skal stilles til rådighed for bl.a. Plantedirektoratet og indgå løbende i en samlet vurdering af de enkelte vækstfremmeres sikkerhed.

Det anbefales, at der også etableres en løbende overvågning af resistensfaktorer mod terapeutiske antibiotika hos kendte human- og husdyrpatogene bakterier, på baggrund af repræsentativt indsamlede prøver.

Overvågningen skal også omfatte udvalgte grupper af naturligt forekommende bakterier hos husdyr og mennesker samt sådanne bakterier, der optræder zoonotisk (såkaldte indikatorbakterier).

Det anbefales, at der ivæksættes øget forskningsindsats til studier af kvalitativ og kvantitativ spredning af resistensfaktorer mellem det humane og veterinære bakteriereservoirer.

Det anbefales, at der sker en udbygning af arbejdet med at fastlægge resistensgeners oprindelse. Herunder også betydningen af importerede fødevarers og turismens rolle som kilde til resistensfaktorers optræden i Danmark.

Kendskabet til resistensfaktorers overlevelse i gylle og slam efter udbringelse i og på landbrugsjord er dårligt belyst.

Det anbefales derfor, at der ivæksættes forskningsaktiviteter til belysning af denne problemstilling.

Sådanne undersøgelser skal kunne belyse omfanget af resistensfaktorers vandring fra human- og husdyrpatogene bakterier til jordbakterier, og søge at belyse mulighederne for en overførelse fra jordbakterier tilbage til bakterier, der fremkalder sygdom hos mennesker og dyr.

3. Rådgivning:

Husdyrbrugets veterinære rådgivere indtager en central rolle med hensyn til at få gennemført denne rapports anbefalinger om en mere rationel antibiotikabehandling.

Der sker allerede en løbende information til praktiserende dyrlæger omkring disse forhold. Det må alligevel overvejes, hvordan denne information kan forstærkes og gennemslagskraften øges.

Inden for humanmedicinen har man haft stor effekt af at oprette lægemiddelkomiteer.

Disse har til opgave amtsvis at udgøre et forum for de praktiserende læger, hvor man sammen med Sygesikringen løbende drøfter bl.a. rationel antibiotika-behandling.

Det kan derfor anbefales, at der etableres et lignende forum inden for husdyrbruget.

Følgende temaer kunne drøftes i et forum bestående af farmakologer, kliniske mikrobiologer og praktiserende dyrlæger:

• valg af antibiotikum ved en given infektion
• mest sandsynlige resistensmønster
• ændringer i resistensmønster hos human- og husdyrpatogene bakterier over tid
• mest rationelle måde at tilføre lægemidlet på
• lægemidlets optagelse, fordeling i dyrets organer og korrekt behandlingstid

Gruppens sammensætning:

• Overlæge Niels Frimodt Møller, Statens Seruminstitut
• Overlæge Hans Jørn Kolmos, Hvidovre Hospital
• Zoonosekonsulent Henrik C. Wegener, Statens Veterinære Serumlaboratorium
• Laborator Niels Einar Jensen, Statens Veterinære Serumlaboratorium
• Adjunkt Søren J. Sørensen, Københavns Universitet
• Professor Christian Friis, Den Kongelige Veterinær- og Landbohøjskole
• Afdelingschef, Karsten Aagaard, Danske Mejeriers Fællesorganisation
• Afdelingsleder Bent Viuf, Plantedirektoratet
• Afdelingschef Niels Jørgen Kjeldsen, Landsudvalget for Svin, DANSKE SLAGTERIER
• Laboratorieleder Birgitta Svensmark, DANSKE SLAGTERIER
• Dyrlæge Hanne-Dorthe Emborg, DANSKE SLAGTERIER
• Dyrlæge Poul Tolstrup Christensen, DANSKE SLAGTERIER
• Sekretær Marianne Skovbæk, DANSKE SLAGTERIER