Fusidinsyres molekylære bivirkningsmekanisme hos varmblodede dyr

Behandling af dyr og mennesker mod visse bakterielle infektioner kan foregå med Fusidinsyre, men hvis der behandles med for store doser, vil der opstå bivirkninger. Fusidinsyre er et stereoid-relateret antibiotikum, uden hormonal virkning, som udvindes fra svampen Fusidium coccineum. Midlet bruges bl.a. mod staffylokok-infektioner hos mennesker og dyr.

Virkningen på bakterier skyldes, at Fusidinsyre blokerer proteinsyntesen ved at Elongeringsfaktor-G's GTP hydrolyse hæmmes, og bakterien dør. Fusidinsyre hæmmer ligeledes proteinsyntesen i varmblodede dyr og analogt til mekanismen i bakterier, må man forvente en indflydelse på proteinsyntese Elongeringsfaktor-2, eEF-2, da dette enzym har en funktion som nøje svarer til Elongeringsfaktor-G i bakterier. Grunden til at Fusidinsyre kan anvendes mod bakterier er naturligvis, at varmblodede dyr er mindre følsom for midlet end bakterier. Små doser Fusidinsyre hæmme bakterierne og skader ikke dyret, men store doser kan have alvorlige bivirkninger. Disse undersøgelser blev iværksat for at teste hvilken molekylære mekanisme der påvirkes i højere eukaryoter.

Grundlaget for undersøgelsen er den meget specifik enzymatisk reaktion udført af difteri-toksinet. Dette kraftige giftstof tager NAD+ og bruger en del af dette molekyle til at ADP-ribosylere eEF-2. Dette er den biokemiske reaktion hvorved sygdommen difteritis dræber sine ofre. Denne reaktion har været kendt i mange år og er velkendt i molekylære detaljer. I denne undersøgelse blev reaktionen brugt til at måle om Fusidinsyren binder sig til eEF-2 og hvor på eEF-2 Fusidinsyren eventuelt bindes.

Undersøgelserne viste, at Fusidinsyre hæmmer ADP-ribosylering af eEF-2 og at Fusidinsyren binder sig til eEF-2. Eksperimenterne afslørede også, at hvis GTP tilsættes reaktionsblandingen blokeres 50% af den difteri-toksin afhængige ADP-ribosylering af eEF-2 ved en Fusidinsyrekoncentration på ca. 5 mM, hvor samme hæmning uden tilsætning af GTP kræver ca. 8 mM Fusidinsyre. Herved kan man udlede, at Fusidinsyren bindes nær det GTP-bindende sted på eEF-2 og at GTP hydrolysen herved påvirkes. Hvis et varmblodet dyr behandles med Fusidinsyre, bindes dette antibiotikum til Elongeringsfaktor-2. Denne reaktion hæmmer proteinsyntesen, og der kan opstå alvorlige bivirkninger. Heldigvis er visse bakterier meget følsomme over for Fusidinsyre, således at små koncentrationer dræber bakterierne, men lader dyrecellerne upåvirkede.